¿Son los medicamentos que bloquean la interleucina‐6 (una proteína involucrada cuando el sistema inmunitario del cuerpo reacciona de manera exagerada) tratamientos efectivos para la COVID‐19 y causan efectos no deseados?

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Jul 15, 2023

¿Son los medicamentos que bloquean la interleucina‐6 (una proteína involucrada cuando el sistema inmunitario del cuerpo reacciona de manera exagerada) tratamientos efectivos para la COVID‐19 y causan efectos no deseados?

Mensajes clave Estamos muy seguros de que tocilizumab (un medicamento que bloquea

Mensajes clave

Tenemos mucha confianza en que el tocilizumab (un medicamento que bloquea la interleucina‐6 (IL-6)) reduce el número de personas hospitalizadas que mueren a causa de la COVID-19 dentro de los 28 días posteriores al tratamiento. Sin embargo, probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la mejoría clínica (definida como el abandono del hospital o la mejoría en los síntomas de la COVID‐19).

Sarilumab probablemente resulte en poca o ninguna diferencia en la mejoría clínica.

Se encontraron pocos estudios que evaluaran los otros medicamentos bloqueadores de la IL-6. Por lo tanto, no estamos seguros de sus efectos.

Un pequeño número de estudios no ha publicado ningún resultado. Estos estudios trataron a un número relativamente bajo de personas y sus resultados no cambiarían nuestros hallazgos actuales.

¿Qué es IL-6 y cuál es su papel en COVID-19?

IL-6 es un tipo de proteína llamada citoquina, que ayuda a regular el sistema inmunológico del cuerpo. En particular, la IL-6 desencadena la inflamación para ayudar al cuerpo a reconocer y combatir infecciones para defenderse de sustancias nocivas, como los virus.

Cuando una persona tiene COVID-19, puede interrumpir la respuesta de su sistema inmunitario y provocar una reacción exagerada. Cuando el cuerpo produce continuamente IL-6 como parte de esta respuesta, puede producir altos niveles de inflamación que dañan el cuerpo. Esto puede provocar graves dificultades respiratorias, insuficiencia orgánica y la muerte.

¿Qué son los agentes bloqueadores de IL-6?

Los agentes bloqueadores de la IL-6 son medicamentos que impiden que la IL-6 funcione al bloquear las señales de la IL-6 a otras partes del sistema inmunitario. Esto reduce la inflamación y puede ayudar al sistema inmunitario a combatir el COVID‐19. A su vez, esto puede reducir la necesidad de asistencia respiratoria con un ventilador (una máquina que respira por un paciente) y reducir la cantidad de muertes por COVID‐19. Ya se sabe que estos son seguros y efectivos cuando se usan para tratar afecciones que involucran un sistema inmunitario "sobrerreactivo", como la artritis reumatoide.

¿Qué queríamos averiguar?

Se quería saber si los agentes bloqueadores de la IL‐6 son tratamientos efectivos para los pacientes con COVID‐19, en comparación con la atención estándar sola o con placebo (un tratamiento simulado que parece idéntico al fármaco que se está probando pero sin ningún fármaco activo). Estábamos particularmente interesados ​​en los efectos de los agentes bloqueadores de la IL‐6 sobre:

- si los síntomas de las personas mejoraron o empeoraron;

- cuántas personas murieron; y

- cualquier efecto no deseado y efectos no deseados graves.

¿Qué hicimos?

Se buscaron estudios que probaran si los medicamentos que bloquean la interleucina‐6 pueden tratar la COVID‐19 de manera efectiva. Se buscaron estudios controlados aleatorios en los que los tratamientos que recibieron las personas se decidieran al azar. Comparamos y resumimos los resultados de los estudios. Se utilizó un método estandarizado para calificar la confianza en la evidencia. La confianza se basa en las características del estudio, como el diseño del estudio y la cantidad de personas incluidas.

¿Qué encontramos?

Se encontraron 32 estudios en 12 160 personas con COVID‐19. La edad promedio de las personas fue de 56 a 75 años, y el 66% de los participantes eran hombres. Los estudios se llevaron a cabo en hospitales de diferentes países del mundo. Ocho estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas.

Los medicamentos más probados fueron tocilizumab y sarilumab.

Se encontraron 17 estudios registrados adicionales de medicamentos que bloquean la IL-6 para tratar la COVID‐19; estos estudios no tienen resultados publicados. Diez de estos estudios se han completado o aún están en curso. Siete fueron despedidos.

¿Cuáles son los principales resultados de nuestra revisión?

En comparación con el placebo o el tratamiento estándar, el tratamiento con tocilizumab:

‐ reduce el número de personas con COVID-19 que mueren, por cualquier causa, alrededor de 28 días;

‐ probablemente hace poca o ninguna diferencia en la mejoría clínica alrededor de los 28 días;

‐ probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en los efectos no deseados.

No existe seguridad acerca de los efectos del tratamiento con tocilizumab en:

‐ mejoría clínica alrededor de los 60 días;

‐ gravedad de la COVID‐19; es decir, cuántos pacientes necesitaron un ventilador o apoyo orgánico adicional o murieron de COVID‐19 alrededor de los 28 días;

‐ cuántos pacientes fallecen, por cualquier causa, alrededor de los 60 días.

En comparación con el placebo o el tratamiento estándar, el tratamiento con sarilumab:

- probablemente hace poca o ninguna diferencia en la mejoría clínica (definida como abandono del hospital o mejoría en los síntomas de COVID‐19) alrededor de los 28 días.

No existe seguridad acerca de los efectos del tratamiento y los eventos no deseados de sarilumab, clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab, en comparación con el placebo o el tratamiento estándar.

¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?

La confianza en los resultados de clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab es limitada debido a la baja cantidad de estudios realizados y la pequeña cantidad de personas incluidas en estos estudios. No pudimos evaluar la variación en los efectos debido a los cambios en el tratamiento estándar proporcionado, y tampoco pudimos ver si los efectos fueron diferentes en personas de diferentes edades o sexos.

Además, la mayoría de los estudios incluidos en la revisión se realizaron antes de las oleadas de diferentes variantes de preocupación y antes de que la vacunación se implementara a gran escala.

¿Qué tan actualizada es esta evidencia?

La evidencia está actualizada hasta el 7 de junio de 2022.

En personas hospitalizadas con COVID-19, los resultados muestran un efecto beneficioso de tocilizumab sobre la mortalidad por todas las causas a corto plazo y probablemente poca o ninguna diferencia en el riesgo de eventos adversos en comparación con la atención estándar sola o con placebo. Sin embargo, tanto el tocilizumab como el sarilumab probablemente dan como resultado un aumento mínimo o nulo de la mejoría clínica en el día 28.

La evidencia de un efecto de sarilumab y los otros agentes bloqueadores de IL-6 en los resultados críticos es incierta o muy incierta. La mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión se realizaron antes de las oleadas de diferentes variantes de preocupación y antes de que la vacunación se implementara a gran escala.

Actualmente se registran 17 ECA adicionales de agentes bloqueadores de IL-6 sin resultados aún informados. El número de estudios pendientes y el número de participantes planificados es bajo. En consecuencia, no publicaremos más actualizaciones de esta revisión.

Se ha informado que es probable que las personas con COVID-19 y autoanticuerpos preexistentes contra los interferones tipo I desarrollen una tormenta inflamatoria de citocinas responsable de síntomas respiratorios graves. Dado que la interleucina 6 (IL-6) es una de las citocinas liberadas durante este proceso inflamatorio, los agentes bloqueadores de IL-6 se han utilizado para tratar a personas con COVID-19 grave.

Actualizar la evidencia sobre la efectividad y la seguridad de los agentes bloqueadores de la IL-6 en comparación con la atención estándar sola o con un placebo para las personas con COVID-19.

Se realizaron búsquedas en la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la plataforma Living OVerview of Evidence (L·OVE) y el registro de estudios Cochrane COVID-19 para identificar estudios el 7 de junio de 2022.

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron agentes bloqueadores de la IL-6 en comparación con la atención estándar sola o con placebo para pacientes con COVID‐19, independientemente de la gravedad de la enfermedad.

Pares de investigadores realizaron de forma independiente la selección de estudios, extrajeron datos y evaluaron el riesgo de sesgo. La certeza de la evidencia se evaluó mediante el enfoque GRADE para todos los resultados críticos e importantes. En esta actualización modificamos nuestro protocolo para actualizar los métodos utilizados para calificar la evidencia mediante el establecimiento de diferencias importantes mínimas para los resultados críticos.

Esta actualización incluye 22 ensayos adicionales, para un total de 32 ensayos que incluyen 12 160 participantes asignados al azar, todos hospitalizados por la enfermedad de COVID-19. Se identificaron otros 17 ECA registrados que evaluaron agentes bloqueadores de IL-6 sin resultados disponibles al 7 de junio de 2022.

El rango de edad promedio varió de 56 a 75 años; El 66,2 % (8051/12 160) de los participantes inscritos eran hombres. Un tercio (11/32) de los ensayos incluidos fueron controlados con placebo. Veintidós se publicaron en revistas revisadas por pares, tres se informaron como preprints, dos ensayos tuvieron resultados publicados solo en registros y los resultados de cinco ensayos se recuperaron de otro metanálisis. Ocho fueron financiados por compañías farmacéuticas.

Veintiséis estudios incluidos eran ensayos multicéntricos; cuatro fueron multinacionales y 22 tuvieron lugar en un solo país. El reclutamiento de participantes ocurrió entre febrero de 2020 y junio de 2021, con una duración media de inscripción de 21 semanas (rango de 1 a 54 semanas). Diecinueve ensayos (60%) tuvieron un seguimiento de 60 días o más. La gravedad de la enfermedad varió de enfermedad leve a crítica. La proporción de participantes que estaban intubados en el momento de la inclusión en el estudio también varió del 5 % al 95 %. Solo seis ensayos informaron el estado de vacunación; no se incluyeron participantes vacunados en estos ensayos, y se realizaron 17 ensayos antes de que se implementara la vacunación.

Evaluamos un total de seis tratamientos, cada uno comparado con placebo o atención estándar. Veinte ensayos evaluaron tocilizumab, nueve evaluaron sarilumab y dos evaluaron clazakizumab. Solo se incluyó un ensayo para cada uno de los otros agentes bloqueadores de IL-6 (siltuximab, olokizumab y levilimab). Dos ensayos evaluaron más de un tratamiento.

Eficacia y seguridad de tocilizumab y sarilumab en comparación con la atención estándar o el placebo para tratar la COVID-19

En el día (D) 28, tocilizumab y sarilumab probablemente dan como resultado un aumento mínimo o nulo de la mejoría clínica (tocilizumab: riesgo relativo (RR) 1,05, intervalo de confianza (IC) del 95 %: 1,00 a 1,11; 15 ECA, 6116 participantes; certeza moderada evidencia; sarilumab: RR 0,99; IC del 95%: 0,94 a 1,05; 7 ECA, 2425 participantes; evidencia de certeza moderada). Para la mejoría clínica en ≥ D60, la certeza de la evidencia es muy baja tanto para tocilizumab (RR 1,10, IC del 95 %: 0,81 a 1,48; 1 ECA, 97 participantes; evidencia de certeza muy baja) como para sarilumab (RR 1,22, IC del 95 %: 0,91 a 1,63; 2 ECA, 239 participantes; evidencia de certeza muy baja).

El efecto de tocilizumab en la proporción de participantes con una puntuación de progresión clínica de la OMS (CPS-OMS) de nivel 7 o superior sigue siendo incierto en el D28 (RR 0,90; IC del 95 %: 0,72 a 1,12; 13 ECA, 2117 participantes; evidencia de certeza baja) ) y el de sarilumab muy incierto (RR 1,10; IC del 95%: 0,90 a 1,33; cinco ECA, 886 participantes; evidencia de certeza muy baja).

El tocilizumab reduce la mortalidad por todas las causas en el D28 en comparación con la atención estándar/placebo (RR 0,88; IC del 95%: 0,81 a 0,94; 18 ECA, 7428 participantes; evidencia de certeza alta). La evidencia sobre el efecto del sarilumab en este resultado es muy incierta (RR 1,06; IC del 95%: 0,86 a 1,30; nueve ECA, 3305 participantes; evidencia de certeza muy baja).

La evidencia es incierta para la mortalidad por todas las causas a ≥ D60 para tocilizumab (RR 0,91, IC del 95 %: 0,80 a 1,04; nueve ECA, 2775 participantes; evidencia de certeza baja) y muy incierta para el sarilumab (RR 0,95, IC del 95 %: 0,84 a 1,04). 1,07; 6 ECA, 3379 participantes; evidencia de certeza muy baja).

Tocilizumab probablemente produce poca o ninguna diferencia en el riesgo de eventos adversos (RR 1,03; IC del 95%: 0,95 a 1,12; nueve ECA, 1811 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia sobre los eventos adversos del sarilumab es incierta (RR 1,12; IC del 95%: 0,97 a 1,28; cuatro ECA, 860 participantes; evidencia de certeza baja).

La evidencia sobre los eventos adversos graves es muy incierta para tocilizumab (RR 0,93, IC del 95 %: 0,81 a 1,07; 16 ECA; 2974 participantes; evidencia de certeza muy baja) e incierta para sarilumab (RR 1,09, IC del 95 %: 0,97 a 1,21; 6 ECA; 2936 participantes; evidencia de certeza baja).

Eficacia y seguridad de clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab en comparación con la atención estándar o el placebo para tratar la COVID-19

La evidencia sobre los efectos de clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab proviene de solo uno o dos estudios para cada agente bloqueador y es incierta o muy incierta.

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