Mecanismo clave que ayuda a controlar la respuesta inflamatoria descubierto

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Sep 13, 2023

Mecanismo clave que ayuda a controlar la respuesta inflamatoria descubierto

Microscopía de STING fluorescente (eGFP-STING, en amarillo) co-localizando con ESCRT

Microscopía de STING fluorescente (eGFP-STING, en amarillo) colocalizando con proteína ESCRT HRS mostrada en cian y ubiquitina mostrada en magenta. Se descubrió que estas interacciones estaban involucradas en el transporte de STING al lisosoma, el sistema de eliminación de basura de la célula, para su degradación. [Kate Balca]

Una respuesta inflamatoria estrictamente regulada que se activa y desactiva con precisión es clave para la protección del huésped contra la infección. Sin embargo, en algunos casos, estas vías pueden activarse y no desactivarse innecesariamente, lo que lleva a enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas. Ahora, investigadores de la Universidad de Monash informan que han descubierto un mecanismo clave en el sistema inmunológico del cuerpo que ayuda a controlar la respuesta inflamatoria a la infección.

Los hallazgos se publican en The Embo Journal en un artículo titulado "La terminación de las respuestas STING está mediada por la degradación dependiente de ESCRT". El nuevo estudio podría ayudar a allanar el camino para terapias más específicas en una variedad de afecciones inflamatorias.

"La señalización de cGAS-STING es inducida por la detección de ADN de doble cadena (ds) del huésped extraño o mal localizado dentro del citosol", escribieron los investigadores. "STING actúa como el principal centro de señalización, donde controla la producción de interferones tipo I y citocinas inflamatorias. Básicamente, STING reside en la membrana del RE. Después de la activación, STING se dirige al aparato de Golgi para iniciar la señalización posterior y, posteriormente, a los compartimentos endolisosomales para su degradación y terminación. de señalización. Si bien se sabe que STING se degrada dentro de los lisosomas, los mecanismos que controlan su entrega siguen estando poco definidos. Aquí utilizamos un enfoque basado en la proteómica para evaluar los cambios de fosforilación en los macrófagos murinos primarios después de la activación de STING".

"El sistema inmunitario innato es antiguo en nuestra historia evolutiva y es muy robusto", explicó el investigador principal del Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI), Dominic De Nardo, PhD.

"Los diferentes componentes dentro del sistema están involucrados en la detección de patógenos, montando una respuesta inmune inflamatoria, que en última instancia debería ayudar a eliminar la amenaza, y luego señalar al sistema que es hora de detener la inflamación.

"Mi grupo se enfoca en las respuestas inflamatorias inducidas por un receptor inmunitario innato central, llamado Estimulador de genes de interferón, o STING, que puede alertar al cuerpo sobre el peligro de los patógenos, o ser activado por factores dentro de nuestro propio cuerpo que aparecen en el mal lugar.

"El objetivo es ralentizar y detener la inflamación dañina en la enfermedad, impulsada por el encendido injustificado y/o el apagado ineficiente de STING. Esperamos avanzar más en esta investigación hacia las células inmunitarias humanas y los estudios preclínicos". Primer autor y recientemente La estudiante graduada de doctorado, Kate Balka, PhD, dijo que el equipo quería comprender cómo se regulaban las respuestas inmunitarias de STING para garantizar una inmunidad efectiva del huésped.

"Sabemos, por un lado, que las respuestas de STING son cruciales para eliminar los patógenos, pero, por otro lado, la actividad de STING desenfrenada provoca varias enfermedades inflamatorias, incluidas las autoinflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas", dijo Balka.

"En otras palabras, queríamos entender y responder a la pregunta, ¿cómo se apaga STING?".

Los investigadores determinaron los mecanismos precisos que controlan la terminación de las respuestas STING.

"En este estudio, hemos determinado la maquinaria molecular, conocida como complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte (ESCRT), que empaqueta STING en pequeños compartimentos para permitir que el lisosoma lo degrade o descomponga, el 'compactador de basura' de la célula. ”, dijo De Nardo.

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