El vínculo entre el reóstato esfingolípido y la apnea obstructiva del sueño

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May 24, 2023

El vínculo entre el reóstato esfingolípido y la apnea obstructiva del sueño

Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7675 (2023) Citar este artículo

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La inflamación crónica inducida por la hipoxia durante el sueño es un mecanismo importante de daño microvascular en pacientes con AOS. En este estudio, investigamos el papel del reóstato de esfingosina, que tiene diversos efectos inflamatorios. Treinta y siete sujetos sanos y 31 pacientes con AOS fueron reclutados. Recopilamos datos sobre demografía y comorbilidades. Las concentraciones de anticuerpos de esfingosina-1-fosfato y ceramida en plasma se midieron mediante ELISA. Se compararon los resultados entre los grupos AOS y de control, y se exploraron las correlaciones entre estas medidas y los marcadores de gravedad de la enfermedad y comorbilidades. Los niveles de anticuerpos contra la ceramida se elevaron significativamente en los pacientes con AOS (892,17 ng/ml) frente a los controles (209,55 ng/ml). Los niveles de S1P también fueron significativamente más altos en pacientes con AOS (1760,0 pg/ml) que en los controles (290,35 pg/ml, p < 0,001). La concentración de anticuerpos de ceramida mostró correlaciones con el IMC (ρ = 0,25, p = 0,04), PCR (ρ = 0,36, p = 0,005), AHI (ρ = 0,43, p < 0,001), ODI (ρ = 0,43, p < 0,001) , TST90% (ρ = 0,35, p = 0,004) y la saturación de oxígeno más baja (ρ = 0,37, p = 0,001) en toda la población del estudio, pero no cuando los pacientes con OSA se analizaron por separado. Las concentraciones elevadas de anticuerpos de ceramida y esfingosina-1-fosfato en pacientes que padecen AOS sugieren su participación en el mecanismo patológico de la AOS y sus comorbilidades.

La apnea obstructiva del sueño (AOS) es un trastorno que se define por el colapso repetido de las vías respiratorias faríngeas durante el sueño. Es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, en la que interviene la inflamación vascular inducida por la hipoxemia crónica intermitente1. Sin embargo, a pesar de la extensa investigación, los elementos de la inflamación vascular en la AOS no están completamente definidos. La identificación de estos procesos puede revelar posibles rasgos tratables, ya que, lamentablemente, no se ha demostrado que el tratamiento de referencia actual para la AOS, es decir, la terapia de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP), reduzca el riesgo cardiovascular2.

Los esfingolípidos son mediadores de lípidos que desempeñan un papel fundamental en la formación de membranas celulares, la proliferación celular y la apoptosis y tienen funciones autocrinas en la regulación de la inflamación y la coagulación3,4. De acuerdo con esto, están involucrados en diversas enfermedades autoinmunes, cardiovasculares y metabólicas, así como en neoplasias malignas5,6,7,8,9,10.

Las ceramidas tienen un papel central en el metabolismo de los esfingolípidos. Su producción es inducida por citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) o la interleuquina 1β3, que están aumentadas en AOS11. Una vez liberadas, las ceramidas se unen a las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y participan en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la promoción de la inflamación12. Las ceramidas podrían desempeñar un papel en la disfunción endotelial al inducir la apoptosis en las células endoteliales en respuesta a estímulos de estrés13. En la inflamación inducida por radiación, los anticuerpos anticeramida tienen un papel protector frente a la inflamación14. También hay evidencia de que los anticuerpos contra los gangliósidos, otro grupo de esfingolípidos, juegan un papel en el daño nervioso en una variedad de trastornos neurológicos (p. ej., esclerosis múltiple y daño en los nervios periféricos)15,16,17,18. Los anticuerpos anti-ceramida pueden interrumpir y alterar la vía de señalización de la ceramida. En este sentido, los anticuerpos monoclonales dirigidos a las vías de señalización de los esfingolípidos han sido intensamente estudiados para el tratamiento del cáncer19. Las ceramidas se pueden metabolizar aún más a esfingosina 1-fosfato (S1P), que es otra molécula importante involucrada en la inflamación3. Al igual que las ceramidas, la producción de S1P es inducida por TNF-α además de trombina y factores de crecimiento, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)4. Tanto la trombina20 como el VEGF21 están elevados en la OSA, lo que apunta hacia una producción teóricamente mayor de S1P. Después de la secreción, S1P se une principalmente a la apolipoproteína M en partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL)22. S1P tiene un papel dual en la aterosclerosis. Por un lado, contribuye a la vasodilatación al activar la óxido nítrico sintasa endotelial23. Por otro lado, induce la producción del ligando 20 de quimiocinas (motivo C-C), que es una linfocina potente24, y potencia la liberación de moléculas procoagulantes y adhesivas de las plaquetas, como la P-selectina o el factor de von Willebrand4. Se demostró que las dos últimas moléculas estaban aumentadas en OSA25,26.

A pesar de la evidencia antes mencionada de que las ceramidas y S1P pueden desempeñar un papel en la OSA, no se han investigado antes. Por tanto, el objetivo de nuestro estudio fue analizar estas moléculas en sujetos con y sin AOS. También correlacionamos sus concentraciones con marcadores de gravedad de la enfermedad y comorbilidades asociadas.

Sesenta y ocho participantes fueron reclutados de aquellos pacientes que fueron remitidos a la Unidad del Sueño del Departamento de Neumología de la Universidad de Semmelweis, debido a la sospecha de AOS (es decir, ronquidos, apneas presenciadas, somnolencia diurna y/o comorbilidades). Ninguno de los pacientes había sido diagnosticado previamente de AOS, ni había sido tratado con CPAP o dispositivos de avance mandibular. Los criterios de exclusión incluyeron cualquier enfermedad crónica no controlada, antecedentes de cualquier malignidad dentro de los 10 años e infección dentro de los 2 meses. No se capturaron datos de fallas de pantalla.

Por la noche, después de que los participantes completaron la Escala de somnolencia de Epworth (ESS) y se registró su historial médico, se recolectó sangre venosa en tubos con EDTA para la medición de biomarcadores. Esto fue seguido por una polisomnografía asistida de noche completa o una poligrafía cardiorrespiratoria.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética local (Universidad de Semmelweis, TUKEB 30/2014 y RKEB 172/2018) y se obtuvo el consentimiento informado de todos los voluntarios participantes. Todas las mediciones se realizaron de acuerdo con las directrices y normativas pertinentes.

Las muestras de sangre tratadas con EDTA se centrifugaron en 2 h a 1500 RPM durante 10 min a 4 °C. Inmediatamente después de la centrifugación, el plasma se separó en alícuotas de 250 µL, que se almacenaron a -80 °C hasta su análisis. Las muestras se descongelaron justo antes de las mediciones de ELISA. Se utilizaron el kit ELISA de anticuerpos ceramida humana MBS3804520 y el kit ELISA S1P humano (esfingosina-1-fosfato) MBS2516132 para determinar los niveles plasmáticos de anticuerpo ceramida y esfingosina-1-fosfato, respectivamente (MyBioSource, San Diego, California, EE. UU.). Seguimos el manual del fabricante para medir estos biomarcadores; las muestras se diluyeron ocho veces antes de las mediciones. Las muestras de sangre se midieron por duplicado y los coeficientes de variación intraensayo fueron del 8,6 % para el ensayo de anticuerpos contra ceramida y del 4,2 % para el ensayo de esfingosina-1-fosfato.

La polisomnografía nocturna (n = 41) y la poligrafía cardiorrespiratoria (n = 27) de pacientes hospitalizados se realizaron con los dispositivos Somnoscreen Plus Tele PSG y RC (Somnomedics GMBH Alemania). Las etapas del sueño, los movimientos y los eventos cardiopulmonares se calificaron manualmente de acuerdo con las pautas de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM)27. Se registraron el tiempo total de sueño (TST), el tiempo del período de sueño (SPT) y la saturación mínima de oxígeno (MinSatO2). La apnea se definió como una reducción del flujo de aire nasal de al menos un 90 % durante al menos 10 s, mientras que la hipopnea se definió como una reducción del flujo de aire nasal de al menos un 30 % durante al menos 10 s asociada con una desaturación de al menos un 3 % (tanto para polisomnografía como para poligrafía) o excitación (para polisomnografía). Se calcularon el índice de apnea-hipopnea (IAH), el índice de desaturación de oxígeno (ODI) y el porcentaje de tiempo total de sueño pasado con una saturación de oxígeno por debajo del 90 % (TST90 %). Un IAH ≥ 5/hora fue diagnóstico de AOS. El grupo de pacientes se dividió en los subgrupos leve (IAH 5-14,9/hora), moderado (IAH 15-29,9/hora) y grave (IAH ≥ 30/hora).

Se utilizó la prueba de Shapiro‒Wilks para probar y evaluar la normalidad, que mostró una distribución no paramétrica para los niveles de anticuerpos contra la ceramida y S1P. Se utilizaron la prueba U de Mann‒Whitney y la prueba de chi-cuadrado para comparar las características clínicas y demográficas, así como los niveles de biomarcadores entre los grupos de AOS y de control. Aplicamos una prueba de análisis no paramétrico de covarianza (ANCOVA) ajustada por edad, sexo e índice de masa corporal (IMC) para investigar las diferencias en los niveles de biomarcadores entre pacientes y controles. También se aplicó ANCOVA no paramétrico, ajustado por edad, sexo e IMC, para investigar la relación entre los biomarcadores y la gravedad de la enfermedad estratificada por el IAH seguido de la prueba post hoc de Tukey. Los niveles de biomarcadores plasmáticos se correlacionaron con las variables clínicas mediante la prueba de Spearman y el análisis de regresión logística. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con JASP 0.14.1 (Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos) y R v. 4.1.3 (R Statistical Foundation, Viena, Austria). Los gráficos se trazaron con el paquete ggplot2 para los valores de R. p <0,05 se consideraron significativos. Los datos se presentan como la media ± DE o la mediana y el rango. Se estimó que el tamaño de la muestra detectaba diferencias de al menos el 70 % de la desviación estándar (tamaño del efecto de 0,70) en los niveles de anticuerpos contra la ceramida o S1P entre los dos grupos con una potencia de 0,80 y una probabilidad de error α de 0,0528.

Un resumen de las estadísticas descriptivas se puede encontrar en la Tabla 1. Los sujetos con OSA eran mayores y tenían un IMC más alto. Había más sujetos con hipertensión entre los pacientes. No hubo diferencia significativa en la distribución de diabetes mellitus tipo 2 o enfermedad cardiovascular. Los pacientes con OSA tenían niveles significativamente más altos de CRP, triglicéridos, AHI e índice de desaturación de oxígeno (ODI) y niveles significativamente más bajos de HDL-C; sin embargo, no hubo diferencia entre las puntuaciones de la escala de somnolencia de Epworth.

Los niveles de anticuerpos de ceramida fueron 209,55 ng/ml (36,02–1725,29) frente a 892,17 ng/ml (4,02–1494,21) en controles y pacientes con AOS, respectivamente (p < 0,001, fig. 1). La diferencia siguió siendo significativa tras el ajuste por edad, sexo e IMC (p < 0,001).

Las concentraciones de anticuerpos de ceramida fueron significativamente más altas (p < 0,001) en pacientes con AOS.

Encontramos una correlación significativa entre las concentraciones de anticuerpos contra la ceramida y las variables clínicas en toda la población del estudio. Hubo una correlación directa con el IMC (ρ = 0,25, p = 0,04), CRP (ρ = 0,36, p = 0,005), AHI (ρ = 0,43, p < 0,001), ODI (ρ = 0,43, p < 0,001) y TST90% (ρ = 0,35, p = 0,004). Por otro lado, se identificó una correlación inversa significativa entre los niveles de anticuerpos de ceramida y los niveles más bajos de saturación de oxígeno (ρ = -0,37, p = 0,001). Las concentraciones de anticuerpos contra ceramida demostraron ser independientes del sexo (p = 0,70) y de la presencia de hipertensión arterial (p = 0,36), diabetes mellitus (p = 0,79) y enfermedad cardiovascular (p = 0,16). Los niveles de anticuerpos de ceramida no se correlacionaron con la edad, los valores de lípidos o el ESS (todos p> 0,05).

Al dividir a los pacientes en subgrupos leves (n = 8), moderados (n = 14) y graves (n = 9), los niveles de anticuerpos contra la ceramida estaban en cada subgrupo de gravedad de AOS en comparación con los controles (p = 0,02, p = 0,02, p = 0,008). para los subgrupos leve, moderado y severo, respectivamente, Fig. 2); sin embargo, no hubo diferencia entre ninguno de los subgrupos de AOS. De acuerdo con esto, al analizar a los pacientes con AOS por separado, no hubo correlación entre los niveles de anticuerpos contra la ceramida y los marcadores de gravedad de la enfermedad.

Hubo una correlación positiva moderada entre la concentración de anticuerpos de ceramida y el índice de apnea-hipopnea (ρ = 0,43, p < 0,001).

Los niveles de S1P fueron significativamente más altos en pacientes con AOS (1760,0 pg/ml, 99,13–1760,0) que en los controles (290,35 pg/ml, 41,68–1760,0, p < 0,001). Esta diferencia seguía siendo significativa tras el ajuste por edad, sexo e IMC (p < 0,001). Sin embargo, la mayoría de los pacientes tenían un nivel de S1P por encima del límite superior del kit ELISA. Estos valores se trataron como el valor límite superior. Por lo tanto, no se procedió con más subgrupos o análisis de correlación. La representación gráfica de los valores de S1P se puede ver en la Fig. 3.

Los pacientes con AOS tenían concentraciones de esfingosina-1-fosfato significativamente más altas (p < 0,001); sin embargo, la mayoría de los valores en el grupo de enfermedades estaban por encima del límite de detección de ELISA.

Encontramos que los niveles de anticuerpos S1P y ceramida están elevados en pacientes con OSA, lo que sugiere que los esfingolípidos están involucrados en el mecanismo patológico de la OSA.

Los anticuerpos de ceramida ya están regulados al alza en pacientes con enfermedad leve de AOS. Debido a la naturaleza transversal del estudio, las razones del aumento solo pueden ser hipótesis. La AOS está asociada con la inflamación sistémica11, que puede inducir la síntesis de ceramida3. De acuerdo con esto, los niveles de proteína C reactiva aumentaron en pacientes con OSA y se correlacionaron con las concentraciones de anticuerpos de ceramida. Se demostró que los anticuerpos antiesfingolípidos exhiben una respuesta inflamatoria independiente de las células T15. Además, la producción de ceramida aumenta directamente con la hipoxemia29, lo que podría ser el motivo de la correlación directa entre las concentraciones de anticuerpos contra la ceramida y los marcadores de hipoxemia nocturna. También encontramos una correlación significativa entre el IMC y los niveles de anticuerpos contra la ceramida. Existe una fuerte relación entre la obesidad y el metabolismo de las ceramidas, ya que el tejido adiposo blanco contiene grandes cantidades de esfingolípidos30. Sin embargo, la relación entre los anticuerpos de ceramida y el AHI fue más fuerte que con el IMC. Además, las diferencias entre los grupos OSA y control estuvieron presentes luego del ajuste por IMC. Estos resultados sugieren que el aumento de los niveles de anticuerpos contra la ceramida en la AOS no se debió a la obesidad; sin embargo, esto debe investigarse en ciertos entornos experimentales intervencionistas (es decir, cambios en los niveles de anticuerpos de ceramida después de la pérdida de peso o CPAP). Las ceramidas también están implicadas en la regulación del peso corporal y la homeostasis energética31. Por lo tanto, es posible que los niveles elevados de anticuerpos contra la ceramida sean la causa y no la consecuencia del alto peso corporal. No obstante, la relación entre el IMC y las ceramidas podría ser esencial en la AOS, ya que recientemente se ha demostrado que el riesgo cardiovascular asociado a la AOS está significativamente impulsado por la obesidad32. Las ceramidas son moléculas proapoptóticas33 y podrían contribuir potencialmente al aumento del potencial apoptótico en OSA34. En particular, promueven la regulación a la baja de survivin33, lo que es consistente con la disminución de las concentraciones de survivin en OSA35. Curiosamente, las ceramidas también aumentan la producción de la clusterina antiinflamatoria36, que se informó que estaba elevada en OSA37. Además, las ceramidas juegan un papel en la vasoconstricción relacionada con la hipoxia38. Los niveles elevados de ceramida en las membranas plasmáticas crearán balsas que tienen ciertas configuraciones de receptores39,40. La unión de anticuerpos a estas balsas ricas en ceramida podría cambiar la configuración de las balsas de la membrana plasmática y contrarrestar el efecto de la acumulación de ceramida. Los anticuerpos contra la ceramida podrían tener un efecto protector contra la inflamación inducida por la hipoxia, ya que se describió que estos anticuerpos son efectivos contra la inflamación intestinal inducida por la radiación y el daño nervioso asociado con la lepra14,18. Esto está de acuerdo con nuestros resultados, que sugieren que los niveles de anticuerpos contra la ceramida están elevados en la AOS y se correlacionan con marcadores de gravedad de la enfermedad. Para contrarrestar el aumento de la señalización de ceramida, se debe investigar si esta elevación es una consecuencia pasiva de la producción elevada de ceramida o un mecanismo de retroalimentación negativa.

Una consecuencia potencial del aumento de los niveles de ceramida es el aumento de la producción de S1P. Las ceramidas se metabolizan en esfingosina y posteriormente en S1P. Esta ruta es facilitada por la ceramidasa y la esfingosina quinasa4. Las esfingosina quinasas son activadas por factores de crecimiento, insulina y TNF-α25, que podrían estar involucradas en la AOS11,21. Varios tipos de células pueden liberar S1P a la circulación, incluidas las células inmunitarias, las células endoteliales, los fibroblastos y los eritrocitos, pero parece que la mayor parte de la S1P plasmática se libera durante la activación plaquetaria4. Por lo tanto, los niveles altos de S1P podrían deberse a la coagulación acelerada y la activación plaquetaria en OSA41. El hecho de que la mayoría de las concentraciones de S1P estuvieran por encima del límite superior de detección en OSA nos impidió realizar más análisis exploratorios. Sin embargo, los altos niveles de S1P podrían explicar potencialmente algunos cambios relacionados con la AOS. Por ejemplo, S1P estimula la secreción de cortisol42 y aldosterona43, los cuales están elevados en AOS44,45 y, por lo tanto, contribuyen a la hipertensión y la resistencia a la insulina. Además, la esfingosina-1-fosfato tiene un papel diverso en la respuesta inflamatoria, como facilitar la extravasación de linfocitos del tejido linfático46, inducir inflamación a través de CXCL-10 y CCL-547 y alterar la expresión génica de una célula mediante la modulación de histona-desacetilasas48. La esfingosina-1-fosfato está asociada con enfermedades cardiovasculares49 e inflamación causada por hipoxia intermitente50. Sin embargo, nuestros resultados justifican una mayor investigación sobre estas hipótesis, ya que S1P parece ser un biomarcador protector prometedor en la inflamación inducida por hipoxia en la AOS y las comorbilidades cardiovasculares. La S1P elevada mantiene la función de barrera endotelial y podría ser un mecanismo para contrarrestar la inflamación de los microvasos, que se sabe que está asociada con OSA7. Sin embargo, los efectos angiogénicos de S1P están (al menos parcialmente) mediados por la proteína 151 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad, que se encontró que estaba disminuida en OSA52. Por lo tanto, es posible que las funciones patogénicas de S1P superen las funciones protectoras.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, aunque estaba diseñado para detectar diferencias en los niveles de anticuerpos contra la ceramida o S1P entre los dos grupos, el tamaño de la muestra podría ser demasiado pequeño para sacar conclusiones sobre las correlaciones y las diferencias entre los subgrupos. Aunque el número de participantes se determinó en función del cálculo de potencia, el número de sujetos es bajo, lo que se suma a las limitaciones del estudio general. Por lo tanto, nuestras conclusiones discutidas anteriormente deben ser probadas por estudios adicionales. En segundo lugar, el estudio tenía un diseño transversal y la causalidad entre la AOS y el metabolismo de los esfingolípidos debe confirmarse mediante estudios de intervención con CPAP. Creemos que nuestros resultados servirán como base para diseñar tales estudios. En tercer lugar, la evidencia previa sugiere que existen altos niveles de ceramida en los tejidos adiposos30. Aunque la AOS se asoció con concentraciones altas de anticuerpos de ceramida independientemente del IMC, para comprender mejor el efecto de la AOS en las concentraciones de esfingolípidos, las comparaciones deben realizarse en sujetos delgados (IMC < 25 kg/m2). Como solo 3 pacientes con AOS entraban en esta categoría, no se procedió con una evaluación adicional. Finalmente, utilizamos la poligrafía cardiorrespiratoria en lugar de la polisomnografía como prueba diagnóstica en algunos individuos. La poligrafía es una prueba de diagnóstico aceptada; sin embargo, tiende a subestimar la gravedad de la enfermedad, ya que no captura las hipopneas asociadas a los despertares y puede sobrestimar el tiempo total de sueño32. Esta discrepancia podría haber dado lugar potencialmente a imprecisiones al investigar las correlaciones entre biomarcadores y marcadores de gravedad de la enfermedad.

En conclusión, este estudio es el primero en investigar el papel potencial del metabolismo de los esfingolípidos en la AOS y sus comorbilidades. Hemos encontrado que tanto los niveles de anticuerpos de esfingosina-1-fosfato como de ceramida están elevados en pacientes con OSA. Se necesita más investigación para comprender mejor estos hallazgos y revelar el papel exacto del metabolismo de los esfingolípidos en la patogénesis de la AOS y sus comorbilidades asociadas.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Los autores agradecen a Monika Banlaky y Laszlo Kunos por su ayuda en los estudios del sueño. Andras Bikov cuenta con el apoyo del NIHR Manchester BRC. La investigación fue financiada por la Fundación Húngara de Neumología (otorgada a Peter Horvath y David Laszlo Tarnoki). Esta investigación fue apoyada por la beca Bólyai de la Academia Húngara de Ciencias; ÚNKP-20-5 y ÚNKP-21-5 Nuevo Programa Nacional de Excelencia del Ministerio de Innovación y Tecnología, del Fondo Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación. La gramática y el vocabulario del artículo fueron revisados ​​por el Departamento de Idiomas para Fines Específicos de la Universidad de Semmelweis.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Semmelweis.

Departamento de Neumología, Universidad Semmelweis, Tömő utca 25-29, 1083, Budapest, Hungría

Péter Horváth, Lilla Büdi, Dániel Hammer, Rita Varga & György Losonczy

Centro de Imágenes Médicas, Universidad Semmelweis, Budapest, Hungría

Ádám Domonkos Tárnoki & Dávid László Tárnoki

Hospital Universitario de Zúrich, Zúrich, Suiza

Martina Mészaros

Fideicomiso de la Fundación NHS de la Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido

András Bikov

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PH, AB y GL diseñaron el estudio. AB y MM realizaron análisis de recolección de muestras y estudios de sueño. DLT y ADT ayudaron con la recolección de muestras. DH, RV, LB y PH realizaron mediciones ELISA. PH y AB realizaron análisis estadísticos. Todos los autores contribuyeron a la redacción y revisión del manuscrito.

Correspondencia a Péter Horváth.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Horváth, P., Büdi, L., Hammer, D. et al. El vínculo entre el reóstato esfingolípido y la apnea obstructiva del sueño. Informe científico 13, 7675 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34717-4

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Recibido: 18 diciembre 2022

Aceptado: 05 mayo 2023

Publicado: 11 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34717-4

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