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Oct 13, 2023

Del caos a la cura: las estructuras de virus mortales apuntan hacia nuevos anticuerpos y objetivos de vacunas

Por Scripps Research Institute 7 de junio de 2023 Una ilustración de anticuerpos (rojo)

Por Scripps Research Institute 7 de junio de 2023

Una ilustración de anticuerpos (rojo) que buscan el complejo de glicoproteínas del virus Lassa (GPC, blanco) en el torrente sanguíneo humano. Una nueva investigación sobre la estructura de la GPC, que está recubierta de moléculas de azúcar (amarillo), ayudó a los investigadores a definir sus interacciones con anticuerpos efectivos. Crédito: Hailee Perrett, Scripps Research

By comparing the structures of protein complexes from different lineages of the dangerous Lassa virusA virus is a tiny infectious agent that is not considered a living organism. It consists of genetic material, either DNA or RNA, that is surrounded by a protein coat called a capsid. Some viruses also have an outer envelope made up of lipids that surrounds the capsid. Viruses can infect a wide range of organisms, including humans, animals, plants, and even bacteria. They rely on host cells to replicate and multiply, hijacking the cell's machinery to make copies of themselves. This process can cause damage to the host cell and lead to various diseases, ranging from mild to severe. Common viral infections include the flu, colds, HIV, and COVID-19. Vaccines and antiviral medications can help prevent and treat viral infections." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">virus, un equipo de Scripps Research identificó nuevos anticuerpos y objetivos de vacunas.

Every year, hundreds of thousands of people in West Africa become infected with Lassa virus, which can cause Lassa fever and lead to severe illness, long-term side effects or death. There are currently no widely approved treatments or vaccines for the disease. Now, scientists at Scripps Research have determined the structure of the critical protein complex that lets Lassa virus infect human cells. The research, published online in the journal Cell Reports<em>Cell Reports</em> is a peer-reviewed scientific journal that published research papers that report new biological insight across a broad range of disciplines within the life sciences. Established in 2012, it is the first open access journal published by Cell Press, an imprint of Elsevier." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">Cell Reports también identificó nuevos anticuerpos que se unen a estas proteínas y neutralizan el virus, allanando el camino hacia vacunas y tratamientos más efectivos para el virus Lassa.

"Este trabajo es un gran paso adelante en nuestra capacidad para aislar nuevos anticuerpos en sitios relevantes de vulnerabilidad del virus, y proporciona una base para llevar a cabo un diseño racional de vacunas para proteger ampliamente a las personas contra muchos linajes del virus Lassa", dice el autor principal. Andrew Ward, PhD, profesor de Biología Computacional y Estructural Integrativa en Scripps Research. "Estos nuevos reactivos descritos en el documento ya se están dando un buen uso y están dando resultados nuevos y emocionantes".

Como muchos virus, el virus Lassa existe en una variedad de linajes, cada uno con ligeras variaciones en sus genes. Esta diversidad ha dificultado la identificación de anticuerpos que reconozcan todas las versiones del virus Lassa. Los científicos también se han esforzado por aislar las glicoproteínas de Lassa, las proteínas en forma de espiga que rodean al virus y son el objetivo de la mayoría de los anticuerpos. En el virus infeccioso, estas glicoproteínas existen en complejos de tres, llamados trímeros. Sin embargo, durante décadas, los científicos solo pudieron aislar glicoproteínas en el laboratorio como proteínas individuales y no en sus complejos trímeros.

En 2022, Ward y sus colegas descubrieron cómo usar nanopartículas para mantener unidas las glicoproteínas en trímeros. En el nuevo trabajo, utilizaron esa técnica para aislar y caracterizar estructuralmente los trímeros de las glicoproteínas de cuatro linajes diferentes del virus Lassa. Sorprendentemente, las estructuras de glicoproteínas de los distintos linajes eran extremadamente similares.

"Esperábamos ver diferencias más obvias que explicaran por qué los anticuerpos no reconocían todos los linajes", dice Hailee Perrett, estudiante de posgrado de Scripps Research y primera autora del trabajo. "En cambio, encontramos un nivel muy alto de conservación en los componentes de péptidos y azúcares de la proteína".

Usando las mismas glicoproteínas estables, Ward, Perrett y sus colegas luego usaron muestras de sangre de pacientes que se habían recuperado del virus Lassa para aislar anticuerpos contra los trímeros de glicoproteína. Encontraron nuevos anticuerpos y caracterizaron anticuerpos previamente descubiertos que reconocen diferentes linajes de la glicoproteína del virus Lassa, que pueden ser útiles para desarrollar un tratamiento o una vacuna preventiva contra el virus.

El equipo ya está planeando experimentos futuros para identificar más anticuerpos contra las glicoproteínas del virus Lassa, así como analizar más a fondo las estructuras de las proteínas para identificar lugares en las glicoproteínas que son ideales para atacar con medicamentos.

"Nuestros objetivos eran no solo tratar de definir algunos de los detalles estructurales de estos diferentes virus Lassa, sino también proporcionar protocolos y recursos fundamentales para el campo", dice Perrett. "Esperamos que nuestros enfoques y hallazgos iniciales ayuden a impulsar la ciencia en este campo".

Referencia: "Conservación estructural de las glicoproteínas del virus Lassa y reconocimiento mediante anticuerpos neutralizantes" por Hailee R. Perrett, Philip JM Brouwer, Jonathan Hurtado, Maddy L. Newby, Lin Liu, Helena Müller-Kräuter, Sarah Müller Aguirre, Judith A. Burger, Joey H. Bouhuijs, Grace Gibson, Terrence Messmer, John S. Schieffelin, Aleksandar Antanasijevic, Geert-Jan Boons, Thomas Strecker, Max Crispin, Rogier W. Sanders, Bryan Briney y Andrew B. Ward, 18 de mayo de 2023, Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112524

Además de Ward y Perrett, los autores del estudio, "Conservación estructural de las glicoproteínas del virus Lassa y reconocimiento mediante anticuerpos neutralizantes", incluyen a Philip JM Brouwer, Jonathan Hurtado, Grace Gibson, Terrence Messmer, Aleksandar Antanasijević y Bryan Briney de Scripps Research; Maddy L. Newby y Max Crispin de la Universidad de Southampton; Lin Liu y Geert-Jan Boons de la Universidad de Georgia; Helena Müller-Kräuter, Sarah Müller Aguirre y Thomas Strecker de Philipps-University Marburg; Judith A. Burger, Joey H. Bouhuijs y Rogier W. Sanders de la Universidad de Ámsterdam; y John S. Schieffelin de la Universidad de Tulane.

This work was supported by a David C. Fairchild Endowed Fellowship, the Achievement Rewards for College Scientists Foundation, the National Institutes of HealthThe National Institutes of Health (NIH) is the primary agency of the United States government responsible for biomedical and public health research. Founded in 1887, it is a part of the U.S. Department of Health and Human Services. The NIH conducts its own scientific research through its Intramural Research Program (IRP) and provides major biomedical research funding to non-NIH research facilities through its Extramural Research Program. With 27 different institutes and centers under its umbrella, the NIH covers a broad spectrum of health-related research, including specific diseases, population health, clinical research, and fundamental biological processes. Its mission is to seek fundamental knowledge about the nature and behavior of living systems and the application of that knowledge to enhance health, lengthen life, and reduce illness and disability." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">Institutos Nacionales de Salud (1F31Al172358, R01 AI165692, R01 AI171438), la Organización Holandesa para la Investigación Científica, la beca amfAR Mathilde Krim en Investigación Biomédica (#110182-69-RKVA), una beca Vici de la Organización Holandesa para la Investigación Científica, la Fondation Dormeur en Vaduz, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (197785619/SFB1021), la Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el SIDA (INV008352/OPP1153692) y la Fundación Bill y Melinda Gates (OPP1170236).